由于汉使屡次虐待向导，楼兰拒绝服从其命令，两者之间关系恶化，汉武帝最终派刺客暗杀了新国王，为在汉朝廷作人质的王子婚配一位美姬送回楼兰继承王位。但是国王战战兢兢害怕遭遇暗杀，于是汉武帝在保护国王的名义下派部队驻屯楼兰境内，从而为讨伐匈奴和西域诸国获得了主动权。此后汉王朝势力衰弱，楼兰再次背叛。
    公元400年，高僧法显西行取经，途经此地，他在《佛国记》中说，此地已是“上无飞鸟，下无走兽，遍及望目，唯以死人枯骨为标识耳”。楼兰这座丝绸之路上的重镇在辉煌了近500年后，逐渐没有了人烟，在历史舞台上无声无息地消失了。公元4世纪之后，楼兰国突然销声匿迹，消失在史册上，再也没了记载。
    江一帆道：“楼兰古国消失几百年了，究竟是什么原因造成的？”江一尘道：“根据记载，河流改道，导致水源缺乏是一方面因素，还有一个说法，这里曾经遭遇了一场瘟疫，导致人口大量死亡，幸存下来的人不敢留下来，纷纷离家外迁。”李松青道：“这里气候干燥，人烟稀少，发生大规模瘟疫的可能并不大。”江一尘道：“据说是一种叫“热窝子病”的烈性传染病，一病一村子，一死一家子，在巨大的灾难面前，楼兰人只能选择逃亡，还没上路
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