的波托弗洛交易会吸引着欧洲各大商行的代理商，在这里，成吨的秘鲁白银与欧洲货物进行着有利可图的交易，巴拿马因商业和海运日益繁荣。然而，这并没有改变它从属的地位。
    早在15世纪。征服墨西哥的西班牙人瓦斯科?科尔特斯就提出过修建运河的主张。但他未指明适合开凿的地点。后来，在瓦斯科?努涅里?巴尔沃亚征服巴拿马之后，1523年，西班牙国王查理一世（即神圣罗马帝国的查理五世）明确提出了开凿一条中美洲运河的主张。
    1534年，西班牙国王卡洛斯一世下令对巴拿马地峡进行勘查，西班牙人沿着山脊用鹅卵石铺出了一条穿越地峡的驿道，算是为开凿作了准备。从18世纪开始，西班牙殖民政府陆续派员勘查了四个备选地点 ：墨西哥南部的特万特佩克地峡； 哥伦比亚西北部的阿特拉托河附近的某个地点； 尼加拉瓜地峡；巴拿马地峡。。1771年，勘查了特万特佩克地峡然而到1814年，当西班牙终于决定开凿运河时，拉美独立战争的爆发却打乱了整个计划。1823年，由危地马拉、萨尔瓦多、洪都拉斯、尼加拉瓜和哥斯达黎加五国组成的中美洲联邦共和国成立，它正式向美国提出了援建运河的请求，次年6月，拉美自由之父西蒙?玻利瓦尔在
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